洗浄バリデーションとISO 13485の関係――7.5.2 製品の清浄とQMS省令第41条

洗浄バリデーションとISO 13485との関係

～直接的要求はないが、実施要否の判断が必須～
医療機器の製造において「洗浄」は製品品質と患者安全に直結する極めて重要なプロセスである。しかし、ISO 13485:2016を精読しても「洗浄バリデーション（cleaning validation）」という言葉は一切登場しない。では、洗浄バリデーションは実施しなくてよいのか。答えは否である。本稿では、ISO 13485:2016および対応するQMS省令における洗浄バリデーションの位置づけと、企業が取るべき判断プロセスについて解説する。

ISO 13485:2016に「洗浄バリデーション」の直接的要求はない

まず事実を確認しておこう。ISO 13485:2016（Medical devices — Quality management systems — Requirements for regulatory purposes）の本文には、「洗浄バリデーション」という用語は存在しない。これは多くの実務担当者が最初に直面する「拍子抜け」のひとつである。

医療機器メーカーの品質管理担当者が規格書を開き「洗浄バリデーション」の項目を探しても見つからない。そのため、「ISO 13485では洗浄バリデーションは要求されていないから、やらなくていい」という判断に至る事例が後を絶たない。これは規制文書の読み方として根本的な誤りであるが、規格の構造上、そのような誤解が生じやすいことも事実である。

誤解しやすいポイント

  • 「規格に用語がない」ことと「要求されていない」ことは同義ではない。ISO 13485:2016はプロセスの性質に着目した一般要求の形をとっており、個別の工程名を列挙する構成にはなっていない。
  • ISO 13485は「除外」と「非適用」を区別して扱う規格でもある。この区別を誤ると適用範囲の説明が破綻する。詳細はISO 13485における「除外」と「非適用」の違いを参照されたい。

洗浄に関わる条項はどこにあるか

直接的な言及はないものの、洗浄プロセスの管理およびバリデーションの実施判断に深く関わる条項は複数存在する。日本のQMS省令（医療機器及び体外診断用医薬品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令／平成16年厚生労働省令第169号）の対応条と併せて整理すると、次のとおりである。

ISO 13485:2016 条項名（英文／和文の趣旨） QMS省令の対応条 洗浄との関係
7.5.1 Control of production and service provision（製造及びサービス提供の管理） 第40条 洗浄工程を管理された条件下で実施・監視・管理する土台となる条項
7.5.2 Cleanliness of product（製品の清浄） 第41条（製品の清浄管理） 洗浄そのものに直接言及する唯一の条項。清浄及び汚染管理に係る要求事項の文書化を求める
7.5.5 Particular requirements for sterile medical devices（滅菌医療機器に対する特別要求事項） 第44条 滅菌ロットごとの工程指標値の記録。洗浄はその前提工程
7.5.6 Validation of processes for production and service provision（製造及びサービス提供に関するプロセスのバリデーション） 第45条 後続の監視・測定で結果を検証できない工程のバリデーション要求。洗浄バリデーションの実施根拠となる中心条項
7.5.7 Particular requirements for validation of processes for sterilization and sterile barrier systems（滅菌工程及び無菌バリアシステムに係る工程のバリデーションの特別要求事項） 第46条 滅菌工程のバリデーション。洗浄不良はバイオバーデンを介して直接影響する
補足：QMS省令の条番号は、令和3年3月26日付け薬生監麻発0326第4号等による改正を経てISO 13485:2016と整合が図られている。上表は本稿執筆時点の現行条文に基づく。条文の正確な文言は必ず厚生労働省の公表テキストを参照されたい。

7.5.6「プロセスバリデーション」が鍵となる

ISO 13485:2016の7.5.6は、次のような趣旨を規定している。QMS省令第45条もほぼ同義である。

実施した製品の製造及びサービスの提供に係る工程について、それ以降の監視若しくは測定では当該工程の結果たる工程出力情報を検証することができない場合（製品が使用若しくは操作され、又はサービスが提供された後にのみ不具合が明らかになる場合を含む。）又は当該工程出力情報を検証しない場合においては、当該工程について、バリデーションを行わなければならない。
――QMS省令 第45条第1項（ISO 13485:2016 7.5.6 に対応）

洗浄プロセスに置き換えて考えてみよう。例えば、製造工程で使用した化学物質や微生物汚染が製品に残留した場合、最終的な目視検査や通常の品質試験では検出できないことがある。そして、その汚染が患者に使用された後に初めて害が顕在化するケースがある。

このような特性を持つプロセスは、7.5.6の射程に入る可能性が高い。すなわち、対象洗浄プロセスが「後続の監視・測定では結果を検証できないプロセス」に該当するかどうかを、企業が自ら判断しなければならないのである。バリデーションと検証（ベリフィケーション）の役割の違いを踏まえた整理については、バリデーションとベリフィケーションの違いを参照されたい。

見落とされがちな7.5.2「製品の清浄」

7.5.6と並んで、洗浄に直接言及した条項として7.5.2「製品の清浄（Cleanliness of product）」がある。この条項は規格内で独立して設けられており、概ね以下のような場面に適用される。

  • 滅菌前に洗浄が必要な製品
  • 管理された清浄度が要求される製品（インプラント等）
  • 製造工程で使用したプロセス剤（機械油・切削油等）を除去する必要がある製品
  • 非滅菌で供給されるが、使用前に医療機関側で洗浄・滅菌される製品

7.5.2は洗浄そのものの管理を求める条項であり、7.5.6はその洗浄プロセスの検証・バリデーションに関わる条項である。両者は役割が異なり、適用場面に応じて組み合わせて参照する必要がある。7.5.6だけを見て判断すると、規格要求の全体像を見誤るリスクがある点に注意が必要だ。

滅菌前洗浄は7.5.7にも連なる

滅菌医療機器を扱う場合、洗浄の不備は滅菌工程のバリデーション（7.5.7／QMS省令第46条）の前提を崩す。滅菌前のバイオバーデンが想定を超えれば、設定した滅菌条件では所定の無菌性保証水準（SAL）に到達しない。この因果関係については、バイオバーデンの低減と滅菌の関係およびD値とSAL（無菌性保証水準）で詳述している。なお日本では、滅菌バリデーションの実施方法について厚生労働省の滅菌バリデーション基準（令和4年10月17日付け薬生監麻発1017第1号）が示されている。

ISO/TC 210の実務ガイドが示す「判断の義務」

ISO 13485:2016に関連して、規格の理解と実装を支援する実務ガイドが存在する。ISOがISO/TC 210の技術専門家の手により刊行した『ISO 13485:2016 – Medical devices – A practical guide』である。ISO 13485:2016の構成に沿って章立てされ、顧客要求の把握、設計・開発、製造、サプライチェーン、据付け、附帯サービス、市販後監視に至る各段階の実装上の考え方を示している。

しかしながら、驚くべきことに、多くの企業がその存在自体を把握していない。セミナー等で実務担当者に「実務ガイド（Practical Guide）をご存知ですか？」と尋ねると、大半の参加者が首を横に振る。規格本文だけを読んで判断を下している企業が圧倒的多数であり、これが実務現場における誤った判断の温床となっている。

この実務ガイドは、7.5.6を含むプロセスバリデーションの適用範囲や判断基準についての解説を含んでいる。規格本文だけでは読み取りにくい「どのようなプロセスが対象となるか」という実装上の問いに対し、具体的な文脈を与えてくれる資料である。洗浄プロセスの実施要否を判断する際には、規格本文と合わせてこのガイドを参照することが望ましい。

注意：本ガイドはISOが有償で刊行する解説文書であり、規格そのものではない。要求事項の根拠は常にISO 13485:2016本文および該当する各国規制（日本ではQMS省令）にある。ガイドは「解釈の助け」として位置づけるべきものである。

「グレーゾーン」を企業の責任として捉える

ここで、多くの企業が直面する本質的な課題が浮かび上がる。規制当局は「洗浄バリデーションを実施せよ」とは言っていない。しかし「実施しなくてよい」とも言っていない。

「やるかやらないか、自分たちで決めてください」――これが現実の規制環境である。

一見すると「自由度が高い」ように見えるが、実務の現場ではむしろ逆である。明確な要求がある場合は、それに従えばよい。しかし要求が明示されていない場合、企業はリスクに基づいた合理的な判断を自ら行い、その根拠を文書化し、査察時に説明できる状態にしておく必要がある。

この「グレーゾーンにおける自律的な判断責任」こそ、ISO 13485:2016が企業に課している本質的な要求のひとつである。

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実務上の判断フレームワーク

では、洗浄バリデーションの実施要否をどのように判断すればよいか。以下に実務的な検討ステップを示す。

  1. ステップ1：洗浄対象プロセスの特性確認まず、対象となる洗浄プロセスについて次を確認する。
    ・洗浄後の残留物（化学物質・微生物・異物）が、最終製品の検査で検出可能か
    ・残留物が患者や使用者に対してリスクをもたらす可能性はあるか
    ・洗浄の不十分さが、製品使用後にのみ顕在化するリスクがあるか
  2. ステップ2：7.5.2・7.5.6・7.5.7の該当性判断ステップ1の確認結果に基づき、対象洗浄プロセスがISO 13485:2016の各条項（およびQMS省令の対応条）の要求に該当するかを判断する。判断のマトリクスは下表のとおりである。
  3. ステップ3：判断根拠の文書化「バリデーションを実施しない」と判断した場合も、その根拠を明確に文書化することが不可欠である。「規格に書いていないから」は根拠にならない。「リスクアセスメントの結果、残留物が検出可能であり患者リスクは低いと評価した」というような、論拠を伴った説明が求められる。
確認項目 該当する場合の示唆 参照条項
後工程の検査で残留物を検出できない プロセスバリデーション要求に該当する可能性が高い ISO 13485 7.5.6／QMS省令 第45条
残留物が患者リスクに直結する バリデーション実施が強く推奨される（リスクマネジメントの結果を根拠として残す） ISO 13485 7.5.6＋ISO 14971
滅菌前洗浄・プロセス剤除去が必要 製品の清浄に関する要求が適用される（清浄及び汚染管理の要求事項を文書化） ISO 13485 7.5.2／QMS省令 第41条
滅菌医療機器であり、洗浄がバイオバーデンに影響する 滅菌工程バリデーションの前提条件として洗浄の妥当性確認が必要 ISO 13485 7.5.7／QMS省令 第46条
使用済み機器を再製造する 洗浄バリデーション資料が承認申請の添付資料となり、実質的な必須要求となる 再製造単回使用医療機器基準ほか

参照すべき外部規格・ガイドライン

ISO 13485:2016は「何をすべきか」を示すが、「どうやるか」は示さない。実際の洗浄バリデーションの設計にあたっては、外部の技術文書を参照することになる。適用場面ごとに参照先が異なる点が重要である。

まとめ――3つのポイント

  1. 用語がないことは「要求がない」ことではないISO 13485:2016に「洗浄バリデーション」という語は存在しないが、7.5.2（製品の清浄／QMS省令第41条）、7.5.6（プロセスバリデーション／同第45条）、7.5.7（滅菌工程等のバリデーション／同第46条）が実質的な要求を構成している。
  2. 判断そのものが要求事項である企業には洗浄プロセスについての実施要否の判断義務が課されている。実施しないと判断する場合も、リスクに基づく論拠と文書化、そして査察時の説明責任が伴う。
  3. 規格本文だけで判断しないISO/TC 210の実務ガイド、および適用場面に応じた外部規格（ASTM F3127、ISO 19227、ISO 17664シリーズ等）を併せて参照することで、はじめて実装上の判断が可能になる。規制の「直接的な要求がないこと」を安堵の理由にするのではなく、判断を求められていること自体への真摯な向き合いが、今の実務現場には求められている。

参考・出典（一次情報源）

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