7.5 高度管理医療機器の申請

高度管理医療機器（クラスIII・IV）は、不具合が生じた場合に人体へのリスクが比較的高い医療機器であり、薬機法において最も厳格な規制を受ける製品区分です。本節では、高度管理医療機器の承認申請プロセスの特徴、必要な準備、審査のポイントについて解説します。

7.5.1 高度管理医療機器の概要と特徴

(1) 高度管理医療機器の定義と例

高度管理医療機器とは、薬機法において「副作用又は機能の障害が生じた場合において人の生命及び健康に重大な影響を与えるおそれがある医療機器」と定義されており、以下のような製品が該当します：

クラスIII医療機器の例：

• 人工関節
• 人工心臓弁
• 冠動脈ステント
• 非吸収性縫合糸
• 埋め込み型輸液ポンプ
• 人工透析器
• 血管造影用カテーテル
• 特定の体内埋め込み機器

クラスIV医療機器の例：

• 植込み型心臓ペースメーカー
• 植込み型除細動器
• 中心循環系人工血管
• 脳動脈瘤クリップ
• 人工心臓
• 補助人工心臓
• 生命維持に不可欠な機器

(2) 規制上の特徴

高度管理医療機器には以下のような規制上の特徴があります：

• 承認制度：原則として厚生労働大臣による承認が必要（一部は認証制度の対象）
• QMS適合性調査：製造所ごとに厳格なQMS調査が必要
• 市販後安全対策：より厳格な市販後調査や不具合報告義務
• 添付文書：電子化された添付文書の事前届出が必要
• 広告規制：より厳格な広告規制が適用される

7.5.2 承認申請の基本的流れ

高度管理医療機器の承認申請プロセスは、以下の流れで進みます：

(1) 申請前の準備

1. 製品コンセプトの明確化：
   • 医療ニーズの特定と製品コンセプトの設定
   • 既存製品との差別化ポイントの明確化
   • 臨床的価値の定義
2. 申請区分の決定：
   • 新医療機器か改良医療機器か後発医療機器かの判断
   • 同等性評価と類似製品の調査
   • 臨床評価の必要性判断
3. PMDA相談の活用：
   • 開発前相談
   • 臨床試験要否相談
   • 申請前相談
   • プロトコル相談（臨床試験の場合）
4. 開発計画の策定：
   • 開発タイムライン
   • 非臨床試験計画
   • 臨床試験計画（必要な場合）
   • リソース配分計画

(2) 必要な評価試験と資料

高度管理医療機器では、以下の試験・評価が必要となる場合が多いです：

1. 安全性評価：
   • 生物学的安全性試験（ISO 10993シリーズ）
   • 電気的安全性試験（IEC 60601シリーズ等）
   • 機械的安全性試験
   • 放射線安全性試験（該当する場合）
   • ソフトウェア評価（該当する場合）
2. 性能評価：
   • 性能特性評価
   • 安定性試験・耐久性試験
   • ベンチテスト
   • 動物試験（必要に応じて）
3. 臨床評価：
   • 文献評価・同等性評価による臨床評価
   • 臨床試験（治験）
   • 海外臨床データの活用（該当する場合）
4. その他の評価：
   • リスクマネジメント（ISO 14971）
   • ユーザビリティ評価（IEC 62366）
   • 製造工程バリデーション
   • 滅菌バリデーション（滅菌医療機器の場合）

(3) 申請資料の構成

高度管理医療機器の承認申請資料は、通常以下の内容で構成されます：

1. 承認申請書：
   • 一般的名称、販売名、申請区分等の基本情報
   • 形状、構造及び原理
   • 使用目的又は効果
   • 使用方法
   • 性能及び安全性に関する規格
   • 製造方法
   • 保管方法及び有効期間
   • 製造販売する品目の製造所
2. 添付資料：
   • 起原又は発見の経緯及び外国における使用状況等に関する資料
   • 仕様の設定に関する資料
   • 安定性及び耐久性に関する資料
   • 性能に関する資料
   • リスク分析に関する資料
   • 製造方法に関する資料
   • 臨床試験の試験成績に関する資料（該当する場合）
   • 使用状況の調査等に関する資料（該当する場合）
3. STED（Summary Technical Documentation）形式での提出：
   • 品目の概要
   • 設計検証・妥当性確認の概要
   • 基本要件基準への適合性
   • リスクマネジメント
   • 製品実現
   • デザイン履歴

7.5.3 承認申請区分と必要な資料

高度管理医療機器の申請区分によって、必要な資料や審査プロセスが大きく異なります：

(1) 新医療機器としての申請

既存の医療機器と構造、使用方法、効能効果等が明らかに異なる医療機器の場合：

• 必要資料の特徴：
  • 全ての資料区分において詳細な資料が必要
  • 臨床試験（治験）データが原則必要
  • 総合機構による対面助言が強く推奨される
  • 医療機器・体外診断薬部会での審議の対象
• 審査の特徴：
  • 最も厳格かつ長期の審査プロセス（標準的審査期間：12ヶ月）
  • 外部専門家を交えた専門協議が実施される
  • 複数回の照会事項対応が必要
  • 薬事・食品衛生審議会での審議

(2) 改良医療機器としての申請

既存の医療機器と構造、使用方法、効能効果等が実質的に同等ではないが、新医療機器にも該当しない医療機器の場合：

• 臨床あり改良医療機器：
  • 臨床データが必要な改良医療機器
  • 標準的審査期間：9ヶ月
  • 申請前相談が強く推奨される
• 臨床なし改良医療機器：
  • 非臨床データで評価可能な改良医療機器
  • 標準的審査期間：7ヶ月
  • 申請前の判断根拠の整理が重要

(3) 後発医療機器としての申請

既存の医療機器と構造、使用方法、効能効果等が実質的に同等である医療機器の場合：

• 必要資料の特徴：
  • 同等性を示す資料が中心
  • 臨床データは原則不要
  • 非臨床試験データで同等性を示すことが多い
  • 標準的審査期間：5ヶ月

7.5.4 高度管理医療機器特有の審査ポイント

(1) 安全性と有効性のバランス

高度管理医療機器の審査では、以下の観点からのバランス評価が重要です：

• リスクとベネフィットのバランス評価
• 既存治療法と比較したメリット・デメリット
• リスク低減措置の妥当性
• 残留リスクの受容可能性

(2) 臨床的有用性の証明

臨床的有用性の証明において、以下の点が重要です：

• 臨床的意義のある評価指標（エンドポイント）の設定
• 対象患者集団の明確な定義
• 適切な比較対照の選択
• 臨床研究デザインの妥当性
• 統計的な有意性と臨床的意義

(3) 長期安全性の担保

高度管理医療機器、特に植込み型機器では長期安全性の担保が重要です：

• 長期安定性・耐久性データ
• 生体適合性の長期評価
• 長期不具合データの収集・分析
• 市販後調査計画の妥当性

(4) 品質の一貫性の確保

製造品質の一貫性確保において、以下の点が審査されます：

• 重要品質特性（Critical Quality Attributes）の特定
• 製造工程の頑健性
• 工程内管理の適切性
• 最終製品の品質試験方法の妥当性
• 製造設備・環境の適格性

7.5.5 製造販売業者の体制要件

高度管理医療機器の製造販売には、以下の体制が必要です：

(1) 製造販売業許可（第一種）

• 第一種医療機器製造販売業許可の取得
• 総括製造販売責任者の設置（薬剤師等の資格要件あり）
• 品質保証責任者・安全管理責任者の設置
• GQP/GVP体制の構築

(2) QMS体制要件

• ISO 13485に準拠したQMS体制
• 製品実現プロセスの管理
• 設計開発の管理
• 購買管理
• 製造プロセスの管理
• 検証・妥当性確認
• 不適合製品の管理

(3) 市販後安全管理体制

• 不具合報告体制
• 市販後調査実施体制
• 安全性情報の収集・評価体制
• 回収・改修対応体制
• 添付文書管理体制

7.5.6 特定の高度管理医療機器の申請特性

(1) 植込み型医療機器

• MRI適合性評価
• 長期植込み安全性評価
• 体内での劣化・変化の評価
• 摘出方法・手順の評価
• 患者登録システムの検討

(2) 能動型医療機器（電気駆動等）

• 電気的安全性の徹底評価
• 電磁両立性（EMC）評価
• ソフトウェアライフサイクルプロセス
• 電池寿命・充電特性評価
• フェイルセーフ機能の評価

(3) 生命維持機器

• 冗長性設計の評価
• アラーム機能の評価
• 停電・故障時の安全機能
• ユーザビリティの徹底評価
• 保守点検プログラムの妥当性

(4) 生体由来製品・再生医療製品の特徴

• 生物学的安全性の特別評価
• ドナースクリーニング
• 原材料の品質管理
• ウイルス安全性
• 細胞・組織の品質特性評価

7.5.7 承認審査の実務ポイントと対応戦略

(1) 照会事項への効果的な対応

高度管理医療機器の審査では複数回の照会事項が発生するため、以下の対応が重要です：

• 照会事項の本質的な理解
• 具体的かつ科学的なデータに基づく回答
• 追加試験が必要な場合の迅速な実施
• 照会事項に対する対面による説明機会の活用
• 回答案の社内レビュープロセスの確立

(2) 専門協議への対応

新医療機器や特に革新的な改良医療機器では専門協議が行われるため、以下の準備が重要です：

• 資料の専門家向け説明資料の準備
• 想定質問への回答準備
• 臨床的意義を明確に説明できる準備
• 関連する最新の科学的知見の整理

(3) 申請前相談の戦略的活用

高度管理医療機器では、以下のような相談制度の活用が効果的です：

• 開発前相談：開発初期段階での方向性確認
• プロトコル相談：臨床試験計画の妥当性確認
• 評価相談：非臨床試験データの評価方法確認
• 申請前相談：申請資料全体の充足性確認
• 対面助言後の確認相談：対面助言での指摘事項への対応確認

(4) 申請資料作成の戦略的アプローチ

申請資料作成では以下のアプローチが効果的です：

• 明確な目次構成と索引の整備
• エグゼクティブサマリーの充実
• 図表を用いた視覚的な説明
• 科学的根拠の明確な提示
• 申請前の第三者レビュー

7.5.8 高度管理医療機器の早期承認制度

高度管理医療機器について、近年以下の早期承認制度が整備されています：

(1) 条件付き早期承認制度

• 対象：患者数が少ない等により治験の実施が困難な医療機器
• 特徴：限定的な臨床データで承認し、市販後に有効性・安全性を検証
• 要件：市販後のデータ収集計画の事前提出
• メリット：患者アクセスの早期化

(2) 先駆け審査指定制度

• 対象：世界に先駆けて開発され、治療方法の大幅な改善等をもたらす革新的医療機器
• 特徴：優先的な相談・審査、審査期間の短縮（6ヶ月）
• 要件：指定基準への該当性、開発計画の妥当性
• メリット：開発から承認までの期間短縮

(3) 特定用途医療機器制度

• 対象：特に医療上の必要性が高い医療機器
• 特徴：優先的な相談・審査、再審査期間の延長可能
• 要件：医療上の必要性の高さ
• メリット：開発促進と市場保護

7.5.9 スタートアップ企業のための実践的アプローチ

高度管理医療機器の申請を目指すスタートアップ企業には、以下のアプローチが推奨されます：

(1) 段階的開発アプローチ

• 初期のコンセプト検証用プロトタイプから始める
• リスクの低い用途から開始し、段階的に拡大
• フィージビリティ評価を経て本格開発へ移行
• モジュール設計によるリスク分散

(2) 外部リソースの効果的活用

• 専門性の高い薬事コンサルタントの活用
• CRO（開発業務受託機関）の戦略的活用
• アカデミア・医療機関との連携
• 公的支援制度（AMED助成金等）の活用

(3) 規制当局とのコミュニケーション戦略

• 開発初期からの相談制度活用
• 相談記録の体系的管理と全社共有
• 照会事項の傾向分析と学習
• 業界団体を通じた情報収集

(4) リソース制約下での効率的な申請戦略

• 申請区分の戦略的選択
• 必須評価項目への重点的リソース配分
• 海外データの活用可能性検討
• 競合製品の申請事例分析と学習

7.5.10 承認後の対応と留意点

高度管理医療機器の承認取得後も、以下の対応が必要です：

• 製造販売承認事項の遵守：承認された内容からの逸脱防止
• 変更管理：一部変更承認申請、軽微変更届出の適切な判断
• 市販後調査：使用成績調査等の実施と報告
• 不具合報告：15日報告、30日報告等の法定報告
• 添付文書管理：最新の安全性情報に基づく更新
• 広告規制の遵守：承認範囲内での適正な情報提供

7.5.11 まとめ

高度管理医療機器の承認申請は、医療機器申請の中で最も複雑かつ厳格なプロセスを要しますが、適切な戦略と準備により効率的に進めることが可能です。特にスタートアップ企業においては、以下の点に留意することが重要です：

• 開発初期からの規制戦略の立案
• 段階的な開発と申請アプローチ
• 外部専門家の戦略的活用
• PMDA相談制度の積極的活用
• 科学的エビデンスの体系的構築

高度管理医療機器の承認取得は難易度が高いものの、適切なプロセスを経ることで、高い医療ニーズに対応する革新的製品を患者に届けることが可能となります。